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        Stroke:恶性肿瘤患者发生卒中的机制和治疗
          来源:医脉通神经科
          最近,Stroke杂志发表了一篇文章详细讨论了恶性肿瘤患者发生卒中的机制和治疗。主要内容如下:
        举个栗子
          75岁,女性。既往抽烟病史15年。
          因发作性左上肢无力和麻木就诊。颈椎MRI未见异常,但是发现肺部占位。脑 MRI 显示几处点样强化病灶,一些病灶呈弥散阳性。因此怀疑脑内转移:经支气管活检显示黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma)。
          6周后复查 MRI 显示强化的病灶消失,同时发现几处新的点样弥散阳性病灶,并且与 ADC 相对应。此时,很明显首次 MRI 强化病灶不是脑转移,而是多发性脑梗死。开始服用81mg 阿司匹林。
          LDL 84 mg/dL,ECG、颈动脉超声、下肢深静脉血栓扫描和经胸超声心动图皆正常。D2聚体明显升高,5859 ng/mL(正常<500);血小板168 * 10^9/L。纤维蛋白原463 mg/dL(正常200 - 400);PT 和 PTT 正常。这些检查提示促血栓状态(prothrombotic state),与恶性肿瘤有关,因此停用阿司匹林,开始给予每天依诺肝素 1.5mg/kg治疗。2周时 D 二聚体下降到1300 ng/mL,血小板计数增加到462 * 10^9/L。
          基于不同时期和不同分布的多发性梗死,诊断为非细菌性血栓性心内膜炎(nonbacterial thrombotic endocarditis,NBTE)。因为采用了低分子肝素(LMWH)治疗,故暂时推迟了经食道超声心动图检查。患者同时给予肺癌化疗和放疗,使用了依诺肝素后患者未再发生新的神经系统事件。
        讨论
          卒中的传统机制,比如颈动脉狭窄、房颤、高血压小血管病、糖尿病和抽烟一直是癌症患者中发生卒中的主要原因;然而,与普通人群相比癌症患者的隐源性卒中更常见,提示癌症患者发生卒中还存在其他机制。合并癌症的患者发生缺血性卒中的原因为高凝状态合并或不合并 NBTE,会表现为多发性脑梗死。合并癌症的患者发生卒中的其他原因包括肿瘤栓塞、矛盾性栓塞、放射性血管病、化疗诱导凝血或血管效应以及肿瘤局部压迫(下表)。
          特鲁索综合征最初被报道为游走性血栓性静脉炎,往往提示存在隐匿性不典型的内脏恶性肿瘤。肺、胃肠道和乳腺癌是与缺血性卒中相关的最常见原发性恶性肿瘤,最容易造成凝血异常的为产粘蛋白的肿瘤,比如本例患者。D-二聚体水平与高凝状态的程度相关。
          假说认为一些上皮源性肿瘤分泌的粘蛋白会绑定 P 和 L-选择蛋白,诱发富含血小板的微血栓形成。而且,组织因子也与癌症相关高凝有关。组织因子微泡释放,或肿瘤细胞表面的组织因子暴露于血液中活化凝血因子VII,触发产生凝血酶和纤维蛋白,以及血小板激活。
          另外,恶性肿瘤会产生促凝细胞因子,后者把内皮转化为血栓前状态,降低蛋白 C 活性,与血小板相互作用促进血小板聚集,产生溶解酶原活化因子抑制因子减轻纤维蛋白溶解。最后,癌细胞-衍生循环细胞外囊泡也与凝血障碍有关。
          心脏起源的癌症相关脑梗死
          本例患者未发现心源性栓子的证据,但是在癌症患者中高达2/3的脑梗死怀疑与栓子相关,通常为 NBTE。NBTE 特征为非炎症血小板-纤维蛋白赘生物,通常位于结构正常的瓣膜,无菌血症。它们最常位于主动脉瓣的心室表面,其次是二尖瓣。NBTE 的赘生物往往很小、易碎,即使经食道超声也很难诊断。尚无特异性临床或实验室标准确诊 NBTE,但是当同时伴有其他动脉栓塞时应该怀疑 NBTE。
          此外,MRI 上往往表现为不同血管分布区多发弥散病灶,就像本例患者。大部分病灶都较小,但是也有可能为中-大病灶。凝血障碍相关栓塞性卒中的另一种解释为矛盾性静脉血栓栓塞事件,因为深静脉内的血栓通过心内分流,比如 PFO,引起全身性栓塞包括脑梗死。
          与治疗相关的卒中发病机制
          化疗会引起脑梗死,机制包括内皮损伤、静脉淤滞、血管炎、血管痉挛或凝血瀑布激活。顺铂,利血生和他莫昔芬会增加动脉和静脉血栓的风险。贝伐单抗,一种抗血管增生性药物,用于治疗多形性成胶质细胞瘤和其他实体肿瘤,其脑动脉血栓症的风险为3%。
          头颈放疗也与脑血管病有关。接受颈和头放疗的患者,颈动脉狭窄的几率更高,尽管没有发现剂量反应关系。儿童颅内肿瘤放疗会增加 moyamoya 病的风险。、
          少见的卒中机制
          原发性或转移性心脏肿瘤会引起脑栓塞,是脑梗死的罕见病因。心房粘液瘤是最常见的原发性肿瘤,其次是心脏肉瘤,非肿瘤性钙化无定形肿瘤和乳头状纤维弹性瘤。来自于左心的转移性栓子很罕见,肺癌外科手术时可以发生。更罕见的是,脑肿瘤侵入或压迫脑血管,导致血流停滞、血栓形成、痉挛,最终引起缺血。
          癌症相关凝血障碍和卒中的治疗
          在急性期,颅内或轴内肿瘤不推荐静脉溶栓治疗。全身恶性肿瘤患者进行静脉溶栓的安全性和有效性并不清楚。从预防来看,LMWH 是标准治疗方案,因为大量的数据显示其能显著降低静脉血栓栓塞事件复发,而未显著增加出血的风险。这些发现被外推用于治疗动脉性卒中。此外,病理上证实的 NBTE 合并脑梗死的队列分析显示抗凝至少是安全的。
          TEACH 试验(A Pilot Trial of Enoxaparin Versus Aspirin in Patients With Cancer and Stroke)比较了合并癌症的缺血性卒中患者分别使用阿司匹林和依诺肝素的疗效。发现二次卒中、严重出血或生存的几率没有显著性差异,但是该研究纳入的患者较少(20例)。LMWH 的一个局限性为患者不愿意注射该药物。为了提高依从性,可以使用直接口服抗凝剂。
          最近一项癌症合并静脉血栓栓塞事件的开放标签、非劣性试验比较了依度沙班和达肝素的作用。在12个月期间,主要终点(复发性 VTE 或严重出血)没有差异。直接口服抗凝剂的 meta 分析发现在预防 VTE 方面,直接口服抗凝剂与华法林差不多,但是不如 LMWH,尽管非显著降低严重出血事件。
          OASIS-CANCER 试验(Anticoagulation in Cancer Related Stroke)正在进行中,评价了活动性恶性肿瘤患者使用华法林、LMWH 或直接口服抗凝剂的复发卒中和全身栓塞的风险。中间分析发现可以有效纠正高凝状态,改善生存。
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