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      房颤患者卒中后抗凝治疗的最佳时机
        来源:医脉通神经科
        最近,Lancet Neurology杂志发布了一篇综述,旨在探讨房颤患者近期缺血性卒中后启动抗凝的时机。主要内容如下:
      摘要
        1. 背景
        大约13%-26%的急性缺血性卒中与非瓣膜性房颤(最常见的心律失常类型)有关。合并非瓣膜房颤的患者何时启动口服抗凝剂治疗是一个长期、常见、一直未解决的挑战性问题。虽然这些患者早期复发的风险很高,早期口服抗凝也被怀疑会增加颅内出血的风险,包括脑梗死出血转换。
      这个假设以及当前指南都是基于缺血性卒中合并房颤的历史性数据并且大部分都是观察性数据,这些患者采用了肝素、肝素类似物或维生素 K 拮抗剂(VKA)预防缺血性卒中复发。
        随后的随机对照试验显示直接口服抗凝剂(DOAC,比如阿哌沙班、达比加群、艾多沙班和利伐沙班)对房颤相关缺血性卒中一级和二级预防的疗效至少和 VKA 相当,颅内出血的风险大约为 VKA 的一半。不过,没有一项 DOAC 试验纳入了近期(前几周)缺血性卒中的患者。临床医生因此仍然不清楚合并房颤的急性缺血性卒中何时开始使用 DOAC。
        2. 最新进展
        前瞻性观察研究和两项小型随机试验验乞过早期(大部分平均延迟3-5天)服用 DOAC 对轻-中等房颤相关缺血性卒中的风险和获益。这些研究发现早期 DOAC 治疗与不频繁的临床症状性颅内出血或 MRI 上出血病灶有关,不过延迟 DOAC(比如超过7天或14天)与复发性缺血性卒中的频率增加有关。
        3. 未来研究
        需要足够效能的随机对照试验比较早期和延迟DOAC 对合并房颤的缺血性卒中的安全性和疗效。目前有四项随机对照试验(共约9000例患者)正在进行中,它们或采用单一 cutoff 时间点比较早期或延迟 DOAC,或按照缺血性卒中的严重程度和影像学特征制定 开始 DOAC 的时间。这些试验将有助于优化近期缺血性卒中后开始使用 DOAC 的时机,有助于根据卒中严重程度选择开始抗凝治疗的时间点。这些试验预期在2021年公布。
      引言
        非瓣膜性房颤导致的脑栓塞占缺血性卒中的13%-26%;这个比例随时间增加而上升。历史上的观察性研究数据(包括来自于随机对照试验对照组的数据)显示在没有抗凝治疗的情况下,房颤相关缺血性卒中后第一个14天内早期复发的风险介于0.5%和1.3%/每天。一项 meta 分析中,来自随机对照试验的房颤亚组患者在缺血性卒中48h 内使用了肝素治疗并未降低缺血性卒中的复发,反而显著增加颅内出血的风险。在许多国家,VKA 仍然推荐作为一线治疗方法,虽然 VKA 对急性缺血性卒中的疗效尚缺乏随机试验证据。
        自从2010年,四个 DOAC(阿哌沙班、达比加群、艾多沙班和利伐沙班) 被批准用于非瓣膜房颤患者。Cochrane 综述和 meta 分析发现这四种 DOAC 对卒中一级和二级预防的疗效和 VKA 类似,但是颅内出血仅为 VKA 的一半。不过,比较 DOAC 和 VKA 的随机对照试验中,没有一项试验纳入了合并房颤的近期(前几周)缺血性卒中患者,推测是因为担心出血转换的风险或其他颅内出血的风险。
        在急性房颤相关缺血性卒中,卒中后前几天(in the days immediately after the index stroke)的早期复发性缺血性卒中和出血转换的风险是最高的。微血管完整性丧失,部分原因为基底膜和细胞外基质降解,这会导致血脑屏障破坏和缺血脑组织出血转换(从点状出血到非常严重脑实质出血)。急性缺血性卒中发生出血转换(点状出血或脑实质出血)的几率大约为9%,和缺血性卒中复发一样,出血转换与大面积缺血损害有关;脑实质出血与心源性损害和急性再通治疗有关。早期抗凝治疗可能会促进或引起脑实质出血(虽然未被证据支持),并导致严重的后果。
        因此,很多医生愿意选择延迟抗凝治疗,虽然目前仍然不清楚出血转换是否为病情恶化的独立因素。在一项 UK 卒中医生的在线调查中发现95%的医生不知道何时开始口服抗凝治疗(特别是 DOAC)。在这篇 Rapid Review 中,我们总结和批判性地回顾了当前指南和新发表的观察性和小型随机对照研究的数据,并且概述了探讨房颤相关缺血性卒中后口服抗凝剂时机的几项正在进行中的随机对照试验。
      指南
        对于房颤相关缺血性卒中后何时以及如何开始口服抗凝治疗,当前指南的推荐意见是不严谨的,并且相互矛盾。2013年欧洲心脏病协会欧洲心律协会(EHRA-ESC)根据 "大面积梗死(引起严重卒中症状)比小片梗死更容易发生出血转换" 推荐 "1-3-6-12原则"。尽管时间点和卒中严重程度的定义仅基于专家意见,该原则已经被不同的协会(包括 EHRA-ESC 和 ESO)和不同国家(比如加拿大、澳大利亚、中东国家和北非国家)修订后采用。
        1-3-6-12原则:
        ➤ TIA后,当天就可以抗凝;
        ➤ 轻卒中(NIHSS<8分),3天后抗凝;
        ➤ 中等卒中(NIHSS 8-15分),约6天左右后抗凝;
        ➤ 严重卒中(NIHSS≥16分),12天以后抗凝。
        2018年 AHA 缺血性卒中早期管理指南推荐发病4-14天之间开始口服抗凝治疗。该项推荐意见是基于一项前瞻性观察性研究(RAF 研究)得出的。RAF 研究共纳入了1029例连续的急性缺血性卒中患者,并且已知房颤或新诊断为房颤,仅93例(12%)采用 DOAC 治疗。
        UK 指南认为对于残疾性缺血性卒中患者,口服抗凝治疗至少应该推迟到发病14天,并由临床医生决定。德国指南认为卒中14天内使用 DOAC的有效性尚未被证实,但是并未按照这个原则做出任何推荐。仅 ESC 指南推荐中-重度卒中开始抗凝治疗前应该复查脑部影像,以评价出血转换,但是无证据支持。
        大部分指南不推荐低分子肝素桥接治疗(卒中后给予低分子肝素直到开始口服抗凝治疗),不过 UK 指南推荐在开始抗凝治疗前给予阿司匹林(300mg/d)治疗。所有指南的推荐水平都较低(大部分为 C 级,比如专家意见),需要额外进行研究。仅ESO-KSU 和 AHA/ASA 指南引用了观察性数据(RAF 研究)做出相应推荐意见。
        重要的是,没有一个指南区分了 VKA 和 DOAC,但是这些药物的药效学差异很大。举一个例子,初次服用 VKA 达到治疗 INR 超过2所需的时间为2-4天,但是初次服用 DOAC 第一天就能达到治疗作用。
      房颤相关缺血性卒中的早期抗凝
        观察性研究和随机试验对照组的数据提示房颤相关缺血性卒中前2周内早期复发的风险为0.5-1.3%/天。在观察性研究中,年龄、较大缺血损害和心房扩大是房颤相关缺血性卒中复发的危险因素。心房血栓的复发风险非常高,尽管非常罕见。大片梗死也是出血转换的危险因素。
        临床评分,比如 CHA2DS2VASc(能够预测缺血事件发生)和 HAS-BLED(能够预测出血事件的发生)常用于判断接受抗凝治疗房颤的缺血或出血事件的发生。然而,这些评分并非为卒中急性期设计的,具有一定的预测价值,并且与缺血性卒中患者共享了部分危险因素比如高血压、年龄、以前的卒中病史。实际上,卒中药物治疗最关键的挑战为评价、区别和平衡缺血和出血性脑损伤的发生。
        对于合并房颤和近期缺血性卒中的患者,DOAC 治疗是一种有希望的治疗策略,因为 DOAC 能够降低缺血事件,并且出血风险也低于 VKA。不过,在这些患者中,按照这些事件的绝对风险计算,临床净获益将是不同的,因为这些风险会因治疗时机不同而不同(早期治疗能够降低缺血性卒中的风险,但是会增加颅内出血的风险)。另外,颅内出血的死亡率和致残率一般都高于复发性缺血性卒中,这也是一个重要考量。
      以前的研究多采用肝素进行早期抗凝,因为这些药物比 VKA 的抗凝作用更加迅速,但是并未降低早期复发的风险,相反却显著增加出血转换的风险。DOAC 进入临床实践不久后进行的研究(比如 RAF 研究,12%的患者使用了 DOAC),或 DOAC 进入临床实践之前的研究(VISTA 协作研究,无患者使用 DOAC),基于这些研究数据发现开始抗凝的最佳时间点介于卒中发病后4-14天。
        不过,应该谨慎解读这个结论,因为 RAF 研究中治疗方案五花八门,比如低分子肝素、华法林以及非维生素 K 口服抗凝剂(non-vitamin-K oral anticoagulants,NOAC),并且评价 NOAC 早期抗凝获益的统计学效力不足。而且,在 VISTA 前瞻性队列研究(共纳入1644例缺血性卒中和房颤患者)中,VKA 早期抗凝(卒中后2-3天)的复发性缺血性卒中的风险低于延迟抗凝(>3天)。
      缺血性卒中或 TIA早期 DOAC 治疗的随机对照试验
        两项小型随机对照试验探讨了早期 DOAC 的作用。在一项纳入了195例轻型卒中(平均 NIHSS 2分 [IQR 0-4])的试验中,对于轻型(DWI 梗死大小:<1/3 MCA,<1/2 ACA,<1/2 PCA 分布区和小于一侧小脑半球的一半)房颤相关缺血性卒中患者,发病5天内给予利伐沙班的有效性和安全性与华法林相似。随访 MRI 新发缺血或出血损害(主要终点)两组间没有差异(利伐沙班发生率为49.5%,华法林为54.5%,P = 0.49)。并且,临床结局(一个临床缺血性卒中并且无症状性出血)也没有差异,但是该研究由于样本量较小,统计学效力不足,因此这个结果仅具有提示作用。
        DATAS II 试验纳入了301例 TIA 或小卒中(NIHSS <9,DWI<25ml)且未诊断房颤的患者,发病72h 内随机给予阿司匹林或达比加群,共30天。主要终点为5周时 MRI 上症状性脑实质出血,结果发现两组皆未发生主要终点事件(达比加群组无症状出血率为7.8%,阿司匹林组为3.5%)。然而,因为 DATA II 试验中的患者并未被诊断为房颤,因此这些数据并不能为近期缺血性卒中和房颤患者使用达比加群发生复发性缺血性卒中和出血转换的风险提供直接的证据。不过,这些小型试验为轻-中型缺血性卒中(NIHSS <9)患者早期使用利伐沙班或达比加群的安全性提供了一些保障。
      前瞻性观察性研究
        几项非随机前瞻性观察性研究探讨了房颤相关缺血性卒中早期给予 DOAC 抗凝治疗的潜在获益和风险。3项研究纳入了近期缺血性卒中和房颤的患者,随访临床预后事件(比如复发性缺血性卒中和颅内出血)至少3个月。瑞士 NOACISP 研究纳入了204例患者。日本 SAMRUAI-NVAF 研究纳入了1192例日本患者。国际(欧洲和亚洲)RAF-NOAC 研究纳入了1127例患者。
        这些研究皆纳入了很大比例的服用 DOAC 的患者(三项研究的纳入 DOAC 的比例分别为75%、41%和100%)。这些研究纳入的老年患者主要是轻度到中度严重程度的卒中(NIHSS 3-8),缺血性卒中发病到开始 DOAC 的时间延迟平均为5天。
        复发性缺血性卒中的年风险是一致的,介于7.7%/年到8.5%/年之间。在 NOACISP 和SAMRUAI-NVAF 试验中每年症状性颅内出血的比例很低,分别为1.3%和0.9%;但是在RAF-NOAC研究中相当高,为6.4%/年。不过,在 RAF-NOAC 研究中大部分颅内出血为缺血性卒中不足3天内使用抗凝治疗的患者,这些出血与早期抗凝治疗的关系尚不清楚,因为出血大部分发生在30天后。
        两项研究报道了延迟 DOAC 会增加复发性缺血性卒中的风险:7天前和7天后给予 DOAC 的复发性缺血性卒中的比例分别为5.1%/年和9.3%/年(P = 0.53);3-14天以前和14天后给予 DOAC 的复发性缺血性卒中的比例分别为2.1%/年和9.1%/年(P = 0.001)。
        四项单中心观察性研究报道了开始 DOAC 治疗的时机和短期(比如急性期出院前)临床或影像学指标。所有这些研究皆发现对于轻-中度卒中(NIHSS <9或<8)患者或小-中等大小梗死(小于受累动脉的1/3)患者,早期(1-3天)给予 DOAC 治疗发生症状或无症状颅内出血或复发性缺血性卒中的风险都很低。早期 DOAC 治疗的两项研究发现仅少量非新发症状性颅内出血的患者出现了脑梗死出血转换恶化(抗凝治疗前1/15和5/25例患者出现了出血转换)。
        所有这些观察性研究的局限性:皆有选择偏倚倾向(比如,低出血风险者更可能选择早期治疗,高风险者往往选择延迟治疗);开始 DOAC 治疗未标准化(尽管大部分研究都是按照梗死大小和严重性选择抗凝治疗时机);存在轻型卒中(NIHSS 3-8)和小梗死(通常小于供血动脉分布区的1/3)的偏倚。然而,这些研究皆提示不同国家不同种族的轻型缺血性卒中患者采取早期 DOAC 治疗的策略是安全的,发生颅内出血的几率很低(包括出血转换)。
      展望
        早期给予 DOAC 治疗的临床困惑以及这些观察性研究的结论,几项关于房颤相关缺血性卒中的随机对照试验开始比较早期或延迟 DOAC 治疗的优劣,这四项研究分别为 ELAN(瑞士),OPTIMAS(英国),TIMING(瑞典)和 START(美国)。这四项研究面临的最大挑战为纳入足够多的患者以评价与口服抗凝时机相关不良事件的差异。
      表1 房颤患者缺血性卒中后早期vs晚期直接口服抗凝治疗的随机对照试验摘要
        四项研究的结局评价皆采取了复合主要终点,包括缺血或出血事件,或both,其中三项研究还包括血管性死亡或全因死亡。采取复合终点(包括缺血和出血)将增加结局事件的数量(因此会提高统计学的效力),早期 DOAC 治疗可能会对这些复合终点产生相反的作用(比如降低复发性缺血事件,但是增加颅内出血)。这些相反的作用会降低净获益,增加中性结果的可能性。然而,如果早期 DOAC 治疗与延迟治疗具有相同的安全性和有效性,临床实践中会更多地选择早期治疗,因为这对患者(比如早期出院)、医生(住院期间开始抗凝将提高依从性和持续性)和卫生经济学都更加有利。
        这四项研究设计也存在很大的差异。OPTIMAS 和 TIMING 试验早期抗凝治疗定义为急性缺血性卒中后≤4天,未规定卒中的严重程度;ELAN 试验根据卒中的严重程度(EHRA-ESC 和 ESO-KSU 指南标准)制订了 DOAC 治疗的时机。START 试验采用了响应-自适应随机化设计,从2-14天设计了4个预先定义的时间-治疗间隔。这些试验共计划纳入9000例患者;这些试验都正在进行之中,预期2021年公布结果。当解释和比较这些结果的时候,应该考虑试验设计的差异(比如早期 DOAC治疗的时机存在差异)。汇总这些随机对照试验的个体患者数据分析将为评价早期 DOAC 治疗的安全性和有效性提供机会。
        不适宜DOAC 治疗患者何时选择抗凝治疗仍然是一个无解的问题(比如严重肾脏损害;口服抗凝禁忌,严重症状性出血转换比如脑实质血肿2型)。因为 DOAC 通过肾脏消除(达比加群80%通过肾脏排泄,阿哌沙班为27%),应该关注肾脏损伤。对于轻-中度肾损伤的患者,应该验乞 DOAC 出血的风险是否低华法林(包括适当降低药物剂量)。
        然而,肌酐清除率低于30mL/min 者被排除在 RE-LY 试验(达比加群)、ROCKET AF 试验(利伐沙班)和 ENGAGE AF-TIMI 试验(依度沙班)以外;肌酐清除率低于25mL/min 被排除在 ARISTOLE 试验(阿哌沙班)以外。这样,对于严重肾损伤或透析的患者,尚不清楚 DOAC 治疗的风险,此时应该避免使用 DOAC,而应该使用 VKA 代替,一直到将来的试验验乞这个问题。然而,在终末期肾病的患者,或正在进行透析的患者,华法林治疗的风险-获益也不清楚,因为随机对照试验通常把这些患者排除在研究之外。
       
      图1 开始 DOAC 治疗的时机
        严重出血转换:脑实质出血2型(同质高信号,伴占位效应>=30%梗死体积或大于梗死体积);非严重出血转换:点样出血1型(点样混杂高信号),点样出血2型(弥漫性混杂高信号),或脑实质出血1型(同质高信号,<30%梗死体积)
        小剂量 DOAC、VKA 联合抗血小板治疗,或其他抗栓策略,对大面积梗死的作用也不清楚。口服抗凝剂禁忌证的缺血性卒中患者,左心耳闭塞术也许是一项有希望的方法。近期,随机对照试验不可能回答这些问题,也没有专家共识告诉我们如何管理这些患者。将来的证据可能出现在观察性研究中,但是在这期间,制定治疗决策时应该仔细衡量缺血性卒中和颅内出血的风险。
        另外一项研究课题为采用神经影像指标分层和区别将来缺血和出血的风险。在一项纳入了1490例合并房颤的缺血性卒中或 TIA 后不久接受抗凝治疗的研究中,12%的患者基线表现为脑微出血(GRE T2* 或 MRI),他们发现微出血与症状性颅内出血独立相关(adjusted HR 3.67, 95% CI 1.27–10.60; p=0.016)。这个结果支持如下假说:脑微出血是一种具有出血倾向动脉病的神经影像 biomarker,特别与抗凝相关颅内出血有关。脑微出血也可能与出血转换有关,目前尚无研究探讨这些患者发生缺血性卒中后口服抗凝治疗的最佳时机。
        皮层表面铁质沉积是脑淀粉样血管病的 marker,与颅内出血有关,这些患者 DAOC 的时机也需要研究。心脏解剖学和功能 marker 可能与复发性脑栓塞有关,重视这个问题将有助于选择患者早期 DOAC 治疗。比如,左心房扩大是栓塞型缺血性卒中复发的独立预测因素(即使无房颤的证据)。随机对照试验的亚组分析将有助于进一步理解脑和心脏 biomarker 的作用,以便指导口服抗凝治疗。
      结论
        DOAC 抗凝治疗能够有效地预防房颤患者的缺血性卒中复发。然而,缺血性卒中后何时开始 DOAC 治疗仍然不清楚;不同国家和协会的指南差异很大,并且这些指南都是基于专家共识而不是证据。观察性数据发现许多卒中医生开始 DOAC 治疗的时间窗要早于大型临床试验的时间窗,尽管早期治疗可能是有效的,安全性也是可以接受的,但是仍然需要随机对照试验验乞。
        在可能的情况下,发病2-4天的房颤相关缺血性卒中患者,如果没有抗凝治疗的禁忌证,应该被纳入到适合的随机对照试验试验中。如果这些患者无法纳入到这些试验中,医生应该权衡早期 DOAC 治疗的风险和获益。严重卒中和大面积梗死应该延迟口服抗凝治疗。开始口服抗凝治疗之前进行头 CT 扫描有助于了解卒中的严重程度和出血转换的模式。出血转换者是否可以口服抗凝治疗,包括如何抗凝治疗,目前尚不清楚。
        正在进行的临床试验有助于澄清房颤患者早期 DOAC 治疗的安全性,是否能够预防复发性缺血性卒中,以及能否缩短住院时间,提高抗凝治疗的持续性。这些试验也将回答是否应该根据梗死大小、卒中严重程度调整抗凝治疗的时机,以降低出血转换的风险。我们建议应该尽可能把近期缺血性卒中合并房颤的患者纳入到这些研究中,以便于回答这些临床问题。
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